Les cèl·lules que componen el nostre cervell són com a xicotetes ciutats. En el seu interior hi ha una base, el nucli, on estan codificades la identitat i funció de la cèl·lula en forma de gens i elements reguladors.
La informació d'aquest nucli i els estímuls externs determinaran si la cèl·lula serà una neurona, encarregada de transmetre informació nerviosa, o pertànyerà al linatge glial, el que s'ocupa d'acondicionar, facilitar i optimitzar el treball neuronal. En qualsevol cas, les dades codificades en el nucli determinaran no solament el linatge, sinó també l'aspecte i la funció de la cèl·lula.
El producte final d'un gen és la proteïna, el "maó" bàsic de la vida. Existeix una gran diversitat de proteïnes a la cèl·lula, i la seua síntesi i processament depenent del seu destí i ocupació final. Algunes duran a terme una funció de suport estructural en les parets o membranes cel·lulars; altres participaran en la comunicació entre cèl·lules, rebent, amplificant i enviant senyals; i finalment, algunes s'especialitzaran en el plegament, transport o ruptura d'altres proteïnes.
Per tant, les proteïnes no solament són les protagonistes principals de l'activitat en la ciutat cel·lular, sinó també les dianes a intervenir amb fàrmacs en cas de trastorn o malaltia.
Reciclatge i renovació
El codi proteic no és estàtic, és a dir, les proteïnes i les estructures formades amb elles, com les orgànules cel·lulars –mitocòndries, ribosomes, citoplasma...–, no es mantenen durant tota la vida de la cèl·lula. Al contrari, ambdues es renoven de forma gradual, com a part del manteniment de la maquinària cel·lular.
Aquesta renovació és possible a causa de l'enviament d'estructures macromoleculars al lisosoma –la "trituradora cel·lular"– mitjançant un procés denominat autofàgia, paraula que significa "menjar-se a un mateix". Els lisosomes estan equipats amb àcids i proteïnes que destrueixen tot tipus de macromolècules –molècules de gran grandària– cel·lulars, incloent-hi grasses, sucres, material genètic i altres proteïnes.
Aquest mecanisme, per tant, permet la síntesi de noves proteïnes després del seu reciclatge. Per això és clau en els processos de manteniment i renovació cel·lular en totes les etapes de la vida del cervell.
Problemes amb el servei de qualitat
Quan la trituradora cel·lular falla, s'acumulen les proteïnes danyades i altres residus cel·lulars. És el desencadenant de les malalties d'emmagatzematge lisosomal, patologies rares que es transmeten per herència genètica. A causa de la importància de la renovació cel·lular des d'edats primerenques, aquestes dolències normalment es manifesten en la infància.
El organisms afectats perden la capacitat de trencar algun tipus de component cel·lular, normalment proteïnes i grasses amb components sucrats, la qual cosa facilita la seua acumulació en els compartiments dels lisosomes. En conseqüència, es perd la capacitat de renovació, la qual cosa crea desordre i malaltia.
Entre les patologies d'emmagatzematge lisosomal, la malaltia de Gaucher és la més freqüent. Es hereta per mutacions (presentes en tots dos progenitors) en el gen amb les instruccions per a produir la proteïna glucocerebrosidasa (GBA). Això provoca una reducció significativa o una falta d'activitat de la GBA, que es dedica a destruir grasses sucrades.
En alguns casos, els residus de grassa i sucre s'acumulen en les cèl·lules nervioses, la qual cosa produeix un deteriorament de les funcions cognitives, motores i autònomes (respiració, pressió arterial...) cerebrals. Això es deu principalment a alteracions en les connexions locals o sinapsis neuronals, així com en les estructures lipídiques que aïllen les prolongacions neuronals i permeten la transmissió d'alta velocitat. Són processos que depenen de l'òptim funcionament de les vies de renovació autofàgiques i lisosomals.
Una nova esperança per al pàrkinson
En els últims anys s'ha descrit una connexió entre la malaltia de Gaucher i la malaltia de Parkinson. La mutació d'una única còpia del gen GBA no és suficient per a produir la primera, però és el factor de risc genètic més important per a patir el pàrkinson.
Es calcula que aquesta malaltia afecta a més de 8,5 milions de persones en el món, la qual cosa la converteix en el trastorn de moviment més freqüent. Es desconeix la causa de l'85 % dels casos, amb l'edat com a principal factor de risc juntament amb altres factors desencadenants genètics i/o ambientals.
Els símptomes motors (tremolor, rigidesa, dificultats per a iniciar moviments...) són els més freqüents, però també pot afectar a funcions cognitives i autònomes cerebrals, igual que les malalties d'emmagatzematge lisosomal.
Entre els factors de risc genètic que contribueixen de forma significativa al desenvolupament del pàrkinson no solament es troba, com hem assenyalat, la mutació del gen que codifica la proteïna GBA, sinó també altres gens relacionats amb la regulació de les xarxes autofàgiques i lisosomals. Això reforça l'evidència que l'alteració d'aquestes vies contribueix als dèficits neurològics causats pel pàrkinson esporàdic.
La restauració de la funció de proteïnes relacionades amb la regulació de la trituradora cerebral –i més concretament la GBA– podrien modificar l'inici i/o la progressió tant del pàrkinson com de la malaltia de Gaucher.
I ací podria vindre en ajuda l'ambroxol, un fàrmac mucolític clàssic amb capacitat de replegar la proteïna GBA mutant. Diverses investigacions han mostrat que l'ambroxol pot augmentar l'activitat destructora de les grasses sucrades per la GBA, millorant el flux del tràfic de les xarxes autofàgiques i lisosomals.
Ara mateix s'estan realitzant assajos clínics per a avaluar l'eficàcia de l'ambroxol, i en els pròxims anys sabrem si aquest esforç d'investigació millorarà la qualitat de vida dels pacients i les seues famílies.
Professora i Investigadora en Biomedicina, Universitat del País Basc / Euskal Herriko Unibertsitatea
Crònica CT
* ho pots llegir perquè som Creative Commons
Cap comentari :