Investigadors del Consell Superior d'Investigacions Científiques a l'Institut de Química Mèdica (IQM-CSIC), l'Institut de Biologia Integrativa de Sistemes (I2SysBio-CSIC-UV) i l'Institut de Biomedicina de València (IBV-CSIC), membres de la Plataforma Temàtica Interdisciplinària (PTI) Salut Global, han identificat i caracteritzat una nova classe d'antivirals front al SARS-CoV-2. Aquests actuen bloquejant l'entrada del virus a la cèl·lula amfitriona mitjançant la seua interacció amb la proteïna spike (proteïna S). El treball, fruit de la col·laboració interdisciplinària dels autors en el marc de la PTI+ Salut Global, es publica en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
En les etapes inicials del cicle replicatiu del SARS-CoV-2, agent causant de la covid-19, es produeix la interacció entre la proteïna S viral i el receptor primari de la cèl·lula amfitriona, l'enzim convertidor de l'angiotensina 2 (ACE2), seguida de la interiorització del virus. Aquestes etapes inicials de la infecció són especialment atractives en la cerca d'antivirals ja que compostos que actuen a aquest nivell podrien ser utilitzats tant en terapèutica com en profilaxi. Estudis anteriors realitzats per investigadors de l'IQM-CSIC indicaven que els derivats del triptòfan (un aminoàcid essencial) són bons candidats per utilitzar-se com antivirals, ja que presenten la capacitat d'inhibir l'entrada de diferents virus i tenen baixa citotoxicitat.
En aquest estudi s'han realitzat assajos de cribatge a partir d'una col·lecció de diferents derivats multivalents del triptòfan, amb possible activitat antiviral. Mitjançant l'ús de pseudopartícules de VSV (virus de l'estomatitis vesicular), capaces d'expressar la proteïna S del SARS-CoV-2, es va avaluar la interacció dels compostos de la col·lecció amb la proteïna spike viral.
Després d'aquest procés de cribatge, els científics han identificat un compost clau, molècula amb l'activitat farmacològica cercada, que ha sigut objecte d'estudi i optimització, obtenint-se un trímer de tiofeniltriptòfan C-2, actiu i útil per a estudis clínics més avançats. Entre els estudis als quals s'ha sotmès a aquest compost, s'inclou la validació de l'activitat antiviral front al SARS-CoV-2 genuí. A més, altres anàlisis amb Thermofluor i termoforèsi a microescala demostren la interacció d'aquests compostos amb el domini d'unió al receptor RBD de la proteïna S, impedint la interacció amb ACE2.
Finalment, els investigadors van emprar criomicroscòpia electrònica d'alta resolució per a caracteritzar l'estructura de la proteïna S en presència i absència del compost clau assajat, la qual cosa ha contribuït a esclarir el mecanisme d'acció d'aquesta nova classe de compostos antivirals.
CSIC Comunicación
Crónica CT
* ho pots llegir perquè som Creative Commons
Cap comentari :