Associen l'esquizofrènia amb mutacions somàtiques que tenen lloc a l'úter

L'OMS calcula que una de cada 300 persones en el món pateix esquizofrènia, un trastorn psiquiàtric que apareix en l'edat adulta per una combinació de factors genètics i ambientals. Si bé encara es desconeixen amb exactitud les causes d'aquesta malaltia, que es manifesta en una deficient percepció de la realitat i que afecta el comportament de les persones a causa de les idees o les al·lucinacions que pateixen.

Ara, un grup d'investigadors de l'Harvard Medical School i altres centres dels EUA donen a conéixer un estudi, que es publica en la revista Cell Genomics, en el qual s'observa una correlació entre l'esquizofrènia i les variacions somàtiques del nombre de còpies, un tipus de mutació que es produeix en una fase primerenca del desenvolupament, però després que s'herete el material genètic.

En l'article es descriu aqueix vincle entre les mutacions genètiques somàtiques —no heretades— i el risc d'esquizofrènia.

Els investigadors van identificar dos gens —NRXN1 i ABCB11— que es correlacionaven amb casos d'esquizofrènia quan s'alteraven en l'úter

"Al principi pensàvem que la genètica era l'estudi de l'herència. Però ara sabem que els mecanismes genètics van molt més allà", sosté l'autor principal Chris Walsh, investigador de l'Institut Mèdic Howard Hughes i cap de genètica i genòmica de l'Hospital Infantil de Boston.

El que han analitzat aquests investigadors són precisament les mutacions que no s'hereten dels pares.

Així, els experts van examinar les dades de genotips i marcadors de més de 20.000 mostres de sang de persones amb o sense esquizofrènia del Psyquiatric Genomics Consortium. Així van identificar dos gens —NRXN1 i ABCB11— que es correlacionaven amb casos d'esquizofrènia quan s'alteraven en l'úter.

Encara que el NRXN1 (un gen que ajuda a transmetre senyals per tot el cervell) ja s'havia relacionat abans amb aquesta malaltia psiquiàtrica, ací s'observen les mutacions somàtiques, no hereditàries, que el vinculen amb l'esquizofrènia.

Per a saber si aquestes mutacions són hereditàries, els científics van haver d'esbrinar si eren presents en totes les cèl·lules de l'organisme, ja que les mutacions somàtiques solament s'observen en una fracció de les cèl·lules. I aqueixa porció varia en funció de quan i on s'haja produït la mutació.

Si una mutació es produeix en una fase primerenca del desenvolupament, s'espera que la variant siga present en tot l'organisme en forma de mosaic.

Aquestes mutacions ocorren en alguna etapa molt primerenca del desenvolupament i, per tant, serien presents en tots els teixits, inclòs el cervell

Basant-se en aquest principi, els investigadors poden identificar mutacions somàtiques que van ocórrer en una fase primerenca del desenvolupament i es troben no sols en el cervell, sinó també en una part de les cèl·lules de la sang.

Així ho explica Chris Walsh a SINC: "El moment del succés (la mutació) pot calcular-se per la proporció de cèl·lules que contenen la mutació. Si es produeix quan només hi ha dues cèl·lules en l'embrió, cal esperar que estiga en la meitat de les cèl·lules; si succeeix quan hi ha quatre cèl·lules, es trobarà en una quarta part de les cèl·lules (aproximadament) i així successivament".

Les variacions somàtiques del nombre de còpies associades a l'esquizofrènia en 12.834 casos revelen alteracions recurrents en NRXN1 i ABCB11. / Cell Genomics / Maury et al.

L'autor detalla que "els esdeveniments específics descriptos (NRXN1 i ABCB11) podien observar-se en més del 10% de les cèl·lules", la qual cosa els va convéncer que aquestes mutacions "ocorren en alguna etapa molt primerenca i, per tant, serien presents en tots els teixits, inclòs el cervell, ja que les cèl·lules cerebrals se separen de la sang molt més tard".

Mutacions somàtiques

Sobre com van arribar a observar aquest vincle, l'investigador de l'Hospital Infantil de Boston ressenya: "Hem descobert en altres trastorns, com l'epilèpsia pediàtrica, l'epilèpsia de l'adult i els trastorns de l'espectre autista, que una part dels pacients són portadors d'aquestes mutacions en algunes cèl·lules, però no en totes, la qual cosa es coneix com a mutacions somàtiques. En el cas de l'epilèpsia pediàtrica resistent a tractaments que acaba sent derivada a neurocirurgia, aquestes mutacions somàtiques són, en realitat, la causa més comuna".

Amb l'experiència adquirida, aquesta vegada van analitzar "un tipus concret de mutació nociva, com són les denominades variacions del nombre de còpies (CNV, per les seues sigles en anglés), en les quals un cromosoma guanya o perd un segment d'ADN, la qual cosa dona lloc a còpies addicionals o a la pèrdua d'una còpia d'un o diversos gens", en paraules de Walsh.

El mètode emprat per a examinar-les, segons indica l'investigador, va ser el "desenvolupat per a estudiar les primeres fases del càncer de sang, que pot ser causat per aquesta mena de variació CNV que es limiten a la sang". Però "descartem els canvis que se sap que estan associats a trastorns sanguinis, la qual cosa va revelar un nombre menor de fenòmens que són presents en un major nombre de cèl·lules: això suggereix que es van produir abans i que serien compartits entre la sang i el cervell".

Un altre gen que codifica una proteïna del fetge

El segon gen identificat pels autors, l'ABCB11, és més conegut per codificar una proteïna hepàtica. "Aqueix gen va sorgir del no-res", exposa Eduardo Maury, estudiant de doctorat en Medicina del programa Harvard-MIT. "Hi ha hagut algunes investigacions que van associar mutacions en aquest gen amb l'esquizofrènia resistent als tractaments, però no s'havia implicat fortament en l'esquizofrènia en si mateixa", destaca.

Quan l'equip va indagar més a fons, va descobrir que ABCB11 també s'expressa en subconjunts molt específics de neurones que transporten dopamina des del tronc encefàlic fins a l'escorça cerebral. Es creu que la majoria dels fàrmacs contra l'esquizofrènia actuen sobre aquestes cèl·lules per a disminuir els nivells de dopamina d'un individu, per la qual cosa això podria explicar per què el gen està associat amb la resistència als tractaments.

Més enllà d'aquestes troballes, l'estudi obri la porta a continuar identificant altres mutacions adquirides que podrien estar connectades amb l'esquizofrènia. Els experts indiquen que, atés que l'estudi va analitzar mostres de sang, serà important examinar més mutacions específiques del cervell que podrien haver sigut massa subtils o recents en la vida d'un pacient perquè aquesta anàlisi les detectara. A més, les alteracions o duplicacions somàtiques podrien ser un factor de risc per a investigar en associació amb altres patologies, suggereixen.

"Amb aquest estudi vam demostrar que és possible trobar variants somàtiques en un trastorn psiquiàtric que es desenvolupa en l'edat adulta", destaca Maury, "i això desperta interrogants sobre quins altres desordres podrien estar regulats per aquesta mena de mutacions".

Refèrencia:

Maury et al. "Schizophrenia-associated somatic copy number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions". Cell Genomics (2023).