Les anomalies al neurodesenvolupament podrien establir les bases de l'Alzheimer

Una nova investigació apunta al fet que anomalies en el neurodesenvolupament del bebé podrien establir les bases de la futura malaltia d'Alzheimer, segons publiquen els seus autors en la revista 'Science Advances'.

En l'escorça cerebral, la neurogènesi --la formació de cèl·lules neuronals a partir de cèl·lules mare-- comença en el fetus a partir de les 5 setmanes de gestació i està quasi completa a les 28 setmanes. Es tracta d'un procés complex amb mecanismes molt afinats.

"En els humans, la neurogènesi dura especialment molt temps en comparació amb altres espècies", explica Khadijeh Shabani, investigadora postdoctoral de l'Institut del Cervell de París (França)--. Les cèl·lules mare neuronals romanen en estat progenitor durant un llarg període. Només més tard es diferencien en cèl·lules glials, astròcits o oligodendrocitos que formaran l'arquitectura del cervell i la medul·la espinal".

Fins ara, els investigadors desconeixien com es regulava aquest equilibri entre la proliferació de cèl·lules mare i la seua diferenciació en diversos tipus cel·lulars. Sobretot, ignoraven si la duració excepcionalment llarga de la neurogènesi humana podia preparar el terreny per a vulnerabilitats específiques de la nostra espècie, com les malalties neurodegeneratives.

Per a entendre millor com es forma el nostre cervell durant aquest període crucial, els investigadors de l'equip "Desenvolupament cerebral" dirigit per Bassem Hassan en l'Institut del Cervell de París van iniciar l'estudi.

"Ens interessava la proteïna precursora de l'amiloide (APP per les seues sigles en anglés), que s'expressa en gran manera al llarg del desenvolupament del sistema nerviós --explica Hassan--. És un objectiu d'investigació apassionant, ja que la seua fragmentació produeix els famosos pèptids amiloides, l'agregació tòxica dels quals s'associa a la mort neuronal observada en la malaltia d'Alzheimer. Per tant, sospitem que l'APP pot exercir un paper central en les primeres fases de la malaltia".

En moltes espècies, l'APP intervé en diversos processos biològics, com la reparació de lesions cerebrals, l'orquestració de la resposta cel·lular després de la privació d'oxigen o el control de la plasticitat cerebral. S'expressa en gran manera durant la diferenciació i migració de les neurones corticals, la qual cosa suggereix un paper essencial en la neurogènesi.

Per a rastrejar l'expressió d'APP durant el desenvolupament del cervell humà, els investigadors van utilitzar dades de seqüenciació cel·lular obtinguts del fetus a les deu setmanes i després a les 18 setmanes de gestació.

Van observar que la proteïna s'expressava primer en 6 tipus cel·lulars i, unes setmanes més tard, en ni més ni menys que 16 tipus cel·lulars. A continuació, van utilitzar la tècnica de tisores genètiques CRISPR-Cas9 per a produir cèl·lules mare neurales en les quals no s'expressava l'APP. A continuació, van comparar aquestes cèl·lules modificades genèticament amb cèl·lules obtingudes in vivo.

"Aquesta comparació ens va proporcionar dades valuoses --explica Shabani--. Observem que en absència d'APP, les cèl·lules mare neurales produïen moltes més neurones, més ràpidament, i eren menys propenses a proliferar en estat de cèl·lules progenitores".

En concret, l'equip va demostrar que l'APP estava implicat en dos mecanismes genètics afinats: d'una banda, la senyalització canònica WNT, que controla la proliferació de cèl·lules mare, i l'activació AP-1, que desencadena la producció de noves neurones. Actuant sobre aquestes dues palanques, l'APP és capaç de regular el calendari de la neurogènesi.

Mentre que la pèrdua d'APP accelera fortament la neurogènesi cerebral en humans, no ocorre el mateix en rosegadors. "En els models de ratolí, la neurogènesi ja és molt ràpida, massa com perquè la privació d'APP l'accelere encara més --assenyala Hassan--. Podem imaginar que el paper regulador d'aquesta proteïna és insignificant en els ratolins, mentre que és essencial en el neurodesenvolupament de la nostra espècie: per a adquirir la seua forma final, el nostre cervell necessita generar enormes quantitats de neurones durant un període molt llarg, i segons un pla definit".

Afig que "les anomalies relacionades amb l'APP podrien provocar una neurogènesi prematura i un estrés cel·lular important, les conseqüències del qual serien observables més endavant. A més, les regions cerebrals en les quals apareixen els primers signes de la malaltia d'Alzheimer també són les que més tarden a madurar durant la infància i l'adolescència"

Encara que les malalties neurodegeneratives solen diagnosticar-se entre els 40 i els 60 anys, els investigadors creuen que els signes clínics apareixen diverses dècades després de l'inici de la deterioració d'unes certes connexions neuronals. Aquesta pèrdua de connectivitat pot reflectir al seu torn anomalies a escala molecular presents des de la infància o fins i tot abans.

Seran necessaris més estudis per a confirmar que l'APP exerceix un paper central en les alteracions del neurodesenvolupament que aplanen el camí a la malaltia d'Alzheimer.

I en aquest cas, podríem considerar que "aquestes alteracions condueixen a la formació d'un cervell que funciona amb normalitat en nàixer, però que és especialment vulnerable a determinats esdeveniments biològics --com la inflamació, la excitotoxicidad o les mutacions somàtiques-- i a uns certs factors ambientals com una dieta inadequada, la falta de somni, les infeccions, etc.", afig l'investigador.

"Amb el temps, aquestes diferents tensions podrien provocar una neurodegeneración, un fenomen específic de l'espècie humana i especialment visible per l'augment de l'esperança de vida", conclou.