Troben els mecanismes que provoquen la resistència al tractament de càncer de pulmó amb un inhibidor del gen KRAS

Un treball del Centre d'Investigació del Càncer Centre d'Investigació del Càncer  (CNIO) revela els mecanismes pels quals els pacients de càncer de pulmó desenvolupen resistències al medicament Sotorasib, el primer inhibidor aprovat contra l'oncogè KRAS.  L'estudi, en què han col·laborat el grup de Matthias Drosten, investigador del CICANCER, i el grup d'Oncologia Experimental del CNIO que dirigeix ​​Mariano Barbacid, demostra a més que, si es pogués inhibir completament l'oncogè KRAS mitjançant fàrmacs més potents o mitjançant degradadors  , es podrien eliminar les resistències observades a la clínica.  La investigació es publica a la revista Journal of Clinical Investigation.

Segons xifres recents publicades per la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), es diagnosticaran més de 30.000 casos nous del càncer de pulmó, fet que el converteix en el segon tipus de càncer més freqüent a Espanya.  A més de la seva alta prevalença, la taxa de supervivència a cinc anys és una de les més baixes de tots els càncers.  És el càncer amb més mortalitat, el 2021 va causar més de 22.000 morts.

 Un dels grans avenços de les darreres dècades en la investigació del càncer ha estat el desenvolupament de teràpies personalitzades, que es dirigeixen a la biologia específica de cada tipus de tumor.  El seu èxit és perquè actuen sobre gens i proteïnes específiques implicades en el creixement i la supervivència de les cèl·lules cancerígenes.  Tenint en compte que una quarta part dels càncers de pulmó tenen mutat el gen KRAS, les teràpies personalitzades davant d'aquest gen suposarien un gran avenç en el tractament dels pacients amb càncer de pulmó.  De fet, el 2021 va ser aprovat als Estats Units el primer fàrmac personalitzat (Sotorasib), dirigit a la mutació de KRAS més freqüent al càncer de pulmó, que és conseqüència directa del tabaquisme.  Específicament, Sotorasib inhibeix la isoforma mutant KRASG12C.  No obstant això, hi ha un problema, la majoria dels pacients de càncer de pulmó desenvolupen ràpidament resistència al fàrmac i el tractament deixa de ser efectiu.

 El grup dirigit per Drosten estudia com sorgeix la resistència a Sotorasib per prevenir-la desenvolupant estratègies millorades.  Per això utilitza models de ratolí modificats genèticament, amb mutacions activadores en KRAS i altres gens mutats, i desenvolupa tumors agressius similars als humans.  "Hem vist que una de les millors estratègies per tractar aquests tumors és inhibir KRAS. Hem constatat la regressió del tumor i la curació en tots els casos quan s'elimina completament el gen KRAS mutat", destaca el científic del CSIC.

 D'altra banda, s'ha demostrat que la resistència es produeix perquè els tumors es poden adaptar ràpidament a la presència de l'inhibidor.  I com a resposta al tractament, les cèl·lules tumorals de pulmó augmenten les còpies del gen KRAS.  A més, s'ha detectat en aquest estudi una segona causa que explica la resistència al fàrmac i la disminució de la seva activitat: s'activen programes transcripcionals (que permeten la conversió de l'ADN a l'ARN) que augmenten la modificació química dels fàrmacs.  "Aquests mecanismes estudiats al ratolí també són presents en alguns tumors humans. Per tant, els resultats d'aquesta investigació poden ajudar a identificar noves formes de tractament adaptades per a cada pacient", assenyala Marina Salmón, primera autora del treball i investigadora del CNIO.

 Una porta al disseny de nous tractaments personalitzats

 Mitjançant aquesta investigació s'obre la porta al disseny de nous tractaments personalitzats basats en dues evidències.  D'una banda, s'ha constatat que les cèl·lules tumorals amb amplificacions gèniques perden la seva aptitud quan deixen d'estar exposades a l'inhibidor, cosa que podria ajudar a definir noves pautes de tractament.  D'altra banda, es poden dirigir altres fàrmacs a altres molècules, com ara les proteïnes NF-kB i STAT3, també identificades en aquest estudi com a possibles mediadors de la resistència en cèl·lules tumorals de pulmó.  En cas que es detecti resistència mitjançant NF-kB i STAT3, és probable que els inhibidors contra aquestes molècules siguin eficaços per revertir la resistència.

 En identificar-se una gran varietat de mecanismes de resistència, aquells pacients amb càncer de pulmó que tinguin la mutació de KRAS i que no responguin als tractaments s'hauran de sotmetre a una anàlisi personal per detectar quin tipus de resistència han desenvolupat les cèl·lules i poder adaptar el tractament  .  Un altre repte que es desprèn dels resultats d'aquesta investigació, i que ajudaria a augmentar la supervivència en càncer de pulmó, es basa a desenvolupar una teràpia similar a l'eliminació completa de l'oncogè KRAS de les cèl·lules cancerígenes.

 En definitiva, assenyala Drosten, "aquesta investigació hauria d'animar altres investigadors i la indústria farmacèutica a continuar desenvolupant noves teràpies dirigides contra KRAS".

CIC Comunicació/CSIC