Nuevos analgésicos: ¿es posible acabar con el dolor sin efectos adversos?

Hay pocas cosas tan necesarias y al mismo tiempo tan indeseables como el dolor. Nos advierte y defiende de algo que nos perjudica o nos puede perjudicar. Hay dolores nociceptivos, debidos a estímulos dañinos; psicógenos, con gran componente emocional; e incluso neuropáticos, cuando el daño lo sufre el propio sistema nervioso. Hay dolores que solo pasan y dolores que se quedan, como el crónico, aquel que dura más de tres meses y puede vincularse a cuadros de ansiedad, depresión e incluso al suicidio.

Acabar con el dolor y aliviar al que lo sufre es un acto de humanidad encomendado a la ciencia y a los profesionales sanitarios, y los fármacos analgésicos disponibles actualmente ayudan al paciente a vivir con mejor calidad de vida. Incluyen antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno, opioides menores como la codeína y opioides mayores como la morfina, el fentanilo y la oxicodona.

En los últimos años, la prescripción de opioides ha crecido considerablemente debido a que ha disminuido el miedo a su uso. Sin embargo, a pesar de su eficacia, su empleo prolongado no está exento de problemas, por lo que la búsqueda de alternativas resulta de gran interés.

Limitaciones de los analgésicos actuales

El consumo crónico de opioides produce, entre otros problemas, la aparición de tolerancia –una necesidad de mayor dosis para lograr el efecto deseado– y cuadros de adicción. De modo que ciertos pacientes que comienzan a tomarlos pueden terminar abusando de ellos.

Y a pesar de los perjuicios que generan los opioides, no se ha encontrado nada mejor para el tratamiento del dolor moderado y severo. De hecho, tan malo es sobretratar como infratratar con ellos. La clave está en realizar un uso racional de los mismos ayudando al paciente a aliviar su malestar, pero vigilando los problemas derivados de su consumo crónico.

La OMS aboga por un tratamiento escalonado que consiste en añadir opioides menores o mayores solo cuando los antiinflamatorios no esteroideos, considerados más seguros, sean insuficientes.

No obstante, la utilización de estos últimos tampoco está exenta de efectos perniciosos, sobre todo cuando se consumen dosis altas y de forma crónica. Su empleo prolongado podría producir problemas gastrointestinales y renales.

¿Es posible separar los efectos terapéuticos de los adversos?

La mayoría de los medicamentos funcionan gracias a la interacción con macromoléculas presentes en nuestro organismo, a las que denominamos dianas farmacológicas. Fruto de esta interacción fármaco-diana, se altera la función de esas macromoléculas, lo que da lugar a eventos bioquímicos y fisiológicos conocidos como efectos farmacológicos. Algunos son de carácter terapéutico y otros, adversos.

Los antiinflamatorios no esteroideos y los opioides reducen el dolor a través de la interacción con dos dianas concretas, denominadas enzimas ciclooxigenasas y el receptor opioide µ, respectivamente. El problema es que dichas dianas participan también en numerosas funciones fisiológicas en el sistema gastrointestinal, los riñones o el cerebro. Así, al actuar sobre esos compuestos, los fármacos pueden producir también daños colaterales.

Esto nos lleva a la conclusión, un tanto pesimista, de que los efectos terapéuticos difícilmente podrán separarse de los adversos: el riesgo de daño renal, gastrointestinal, tolerancia, adicción e incluso depresión respiratoria, serán peajes a pagar por el uso de analgésicos. No obstante, prometedoras herramientas como los llamados moduladores alostéricos y agonistas sesgados –que explicaremos más adelante– o la combinación de varios fármacos abren la puerta a la esperanza.

¿Qué nuevos tratamientos se están investigando?

La adenosina es una sustancia muy interesante para quienes buscan nuevas armas contra el dolor. Producida por nuestro organismo, tiene propiedades analgésicas cuando actúa sobre la diana denominada receptor de adenosina 1 (A1). Por ello, en el caso del dolor neuropático –resistente a los opioides– se han probado fármacos agonistas (activadores) del receptor A1.

Estos compuestos alivian efectivamente el dolor pero, al actuar también sobre el A1 presente en el corazón, pueden reducir la frecuencia cardíaca. Ante este problema, los farmacólogos han recurrido a un modulador alostérico del receptor A1.

En este caso, los moduladores alostéricos son fármacos que se unen al receptor A1 en un punto diferente al que lo hace la propia adenosina. Pueden ser positivos y negativos en función de si colaboran o no con ella. Así, actuando de manera cooperativa junto a la adenosina presente en el tejido dañado, los moduladores alostéricos positivos potencian su acción contra el dolor.

Los agonistas sesgados son otras herramientas esperanzadoras ya que, al unirse a un receptor diana, pueden activar ciertas funciones de manera más eficiente que otras. Esta capacidad haría realidad el objetivo de producir solo efectos terapéuticos, sin los adversos.

Recientemente, se ha hallado un agonista sesgado del receptor A1 que activa preferentemente ciertas vías celulares, aliviando el dolor sin provocar depresión cardiorrespiratoria. También se han encontrado agonistas sesgados que al actuar sobre otra diana, denominada adrenoceptor α2A, producen analgesia sin el efecto sedante que limita a otros fármacos que actúan sobre dicha diana.

Y tendríamos, por último, la estrategia de asociar opioides y compuestos con efecto analgésico para reducir la dosis de los primeros y evitar así sus efectos perniciosos. Un ejemplo sería la combinación con el cannabis medicinal.

Aunque de manera prudente, podemos decir que avanzamos en el descubrimiento de nuevos tratamientos analgésicos eficaces que mejorarían el perfil de seguridad del arsenal existente. Sabemos que el camino es largo, pero el trabajo cooperativo, como el que realizan ciertos fármacos, nos llevará a nuestra meta.

Guadalupe Rivero Calera Profesora agregada de Farmacología. Facultad de Medicina y Enfermería. Grupo de Investigación: Neuropsicofarmacología, Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea.

Aitziber Mendiguren Ordorica Profesora agregada del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina y Enfermería. Grupo de Investigación: Neurofarmacología de las drogas: potencial terapéutico y adictivo., Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea